¿Qué es la heterogeneidad tumoral?

Resulta tentador imaginar un tumor como una masa uniforme de células idénticas. La realidad se acerca más a un ecosistema abundante y diverso en el que las células difieren entre sí genética y conductualmente. Esta diversidad se llama heterogeneidad tumoral, y es una de las razones más importantes por las que el cáncer es tan difícil de tratar. Este artículo lo explica como ciencia e investigación en curso, únicamente con fines educativos. No hace ninguna afirmación sobre tratamientos y no constituye asesoramiento médico.

Dos tipos de heterogeneidad

Los investigadores distinguen dos escalas de diversidad. La heterogeneidad intertumoral se refiere a las diferencias entre los tumores de distintos pacientes, incluso cuando comparten el mismo diagnóstico, lo cual es parte de la razón por la que dos personas con el mismo cáncer pueden responder de maneras muy distintas al mismo tratamiento. La heterogeneidad intratumoral se refiere a las diferencias entre las células dentro de un mismo tumor en un solo paciente. Es este segundo tipo, la diversidad dentro de una sola masa, el que complica el tratamiento de manera más directa, porque significa que una terapia puede funcionar contra algunas células de un tumor y no contra otras.

Cómo un tumor se vuelve diverso

La heterogeneidad surge a través de la evolución. Un cáncer comienza a partir de una célula que ha adquirido ciertos cambios, pero a medida que crece y se divide, sus descendientes acumulan más cambios y distintos linajes divergen. La secuenciación multirregional, en la que se analizan partes separadas del mismo tumor, reveló que los tumores evolucionan por caminos ramificados, con distintas regiones que portan mutaciones diferentes (Gerlinger et al., 2012). McGranahan y Swanton sintetizaron cómo esta evolución clonal moldea los tumores con el tiempo y por qué importa para el tratamiento (McGranahan and Swanton, 2017). El resultado no es un solo cáncer, sino una familia de poblaciones celulares relacionadas que comparten un ancestro común.

El problema de muestreo que genera

Una consecuencia inmediata y poco valorada es que una sola biopsia puede no representar todo el tumor. Si distintas regiones portan mutaciones diferentes, una muestra tomada de una zona puede pasar por alto alteraciones presentes en otras partes, ofreciendo una imagen incompleta de lo que impulsa la enfermedad. Esto es en parte por lo que ha crecido el interés en enfoques que capten una señal más amplia, como la biopsia líquida basada en sangre que se comenta en el panorama de avances prometedores en la investigación del cáncer. La diversidad que describe la heterogeneidad es precisamente lo que hace que cualquier instantánea individual pueda resultar engañosa.

Establecido Los tumores son genéticamente diversos en su interior, y evolucionan a lo largo de linajes ramificados. Esto está bien documentado por estudios de secuenciación.

Investigación en curso Cómo medir mejor la heterogeneidad en la práctica, y cómo tratar un objetivo diverso y en movimiento, son preguntas de investigación abiertas.

Por qué la heterogeneidad impulsa la resistencia

La heterogeneidad es el motor detrás de la resistencia al tratamiento. Como es probable que un tumor diverso contenga al menos algunas células capaces de sobrevivir a cualquier terapia, el tratamiento tiende a eliminar las células susceptibles y dejar a las resistentes para que repueblen el tumor. Holohan y sus colegas describieron cómo esta diversidad subyace al paradigma en evolución de la resistencia a los fármacos (Holohan et al., 2013). En otras palabras, la heterogeneidad aporta la materia prima y el tratamiento aporta la presión selectiva, que juntas producen la recaída descrita en cómo las células cancerosas desarrollan resistencia.

Qué significa para la medicina de precisión

La heterogeneidad también limita el poder de los enfoques de precisión. Una terapia dirigida orientada a un solo motor molecular supone que ese motor importa en todo el tumor, pero si solo algunas células dependen de él, la terapia puede reducir parte del tumor mientras deja intacto el resto. Esta es una de las razones por las que los fármacos dirigidos, que se abordan en terapia dirigida y medicina de precisión, tantas veces producen respuestas impresionantes pero temporales. La diversidad dentro de un tumor es, en cierto sentido, la protección del cáncer frente a cualquier línea de ataque individual.

Cómo responde el campo a la heterogeneidad

Reconocer la heterogeneidad ha cambiado la forma en que los investigadores piensan sobre el tratamiento. Refuerza el argumento a favor de las terapias combinadas que atacan varias vulnerabilidades a la vez, del muestreo repetido o más amplio para seguir cómo cambia un tumor, y de tratar el cáncer como un sistema dinámico y en evolución en lugar de un objetivo fijo. Cada una de estas ideas aún debe demostrarse a través del tipo de pruebas descrito en la guía del fundador sobre el proceso de aprobación de la FDA, pero reflejan un modelo más honesto de lo que un tumor realmente es.

Por qué vale la pena conocer este concepto

La heterogeneidad tumoral es una de esas ideas que, una vez comprendida, vuelve inteligible gran parte del comportamiento del cáncer: por qué el mismo diagnóstico se comporta de manera distinta en diferentes personas, por qué una biopsia puede inducir a error, por qué los tratamientos fallan tras haber funcionado y por qué una sola bala mágica ha resultado tan esquiva. Tener presente esta imagen es parte de leer la ciencia del cáncer de forma realista, un hábito que se desarrolla a lo largo de la biblioteca de investigación del cáncer. Para conocer cómo esta comprensión informa el desarrollo de terapias reales, consulte la práctica de asesoría.

La heterogeneidad cambia con el tiempo, no solo en el espacio

Más allá de variar de una región a otra dentro de un tumor, la heterogeneidad también cambia con el tiempo. Un tumor muestreado en el momento del diagnóstico puede diferir sustancialmente del mismo tumor después del tratamiento, porque la terapia remodela qué poblaciones celulares predominan. Un clon que era raro al principio puede convertirse en la población principal después de que un tratamiento elimina a sus competidores. Esta dimensión temporal significa que una sola instantánea, por exhaustiva que sea, capta solo un momento de un proceso continuo. Es una de las razones por las que los investigadores tienen interés en el seguimiento repetido o continuo, de modo que la evolución del tumor pueda rastrearse en lugar de darse por estática. Para los pacientes, esto ayuda a explicar por qué un cáncer que reaparece puede comportarse de manera distinta al original, y por qué las decisiones de tratamiento a veces cambian tras una recaída. La imagen de un tumor como una población cambiante, que varía tanto en el espacio como en el tiempo, es la forma más precisa de entenderlo, y subyace a la resistencia descrita en cómo las células cancerosas desarrollan resistencia.