El papel de la genética en el desarrollo del cáncer y la respuesta al tratamiento

El cáncer es, en su raíz, una enfermedad de los genes. La manera en que los cambios genéticos surgen, se acumulan y difieren de una persona a otra determina quién desarrolla cáncer, cómo se comporta y cómo responde al tratamiento. Comprender el papel de la genética hace inteligible gran parte de la oncología moderna. Este artículo lo explica como ciencia e investigación en curso, solo con fines educativos. No hace afirmaciones sobre tratamientos y no constituye asesoría médica.

Dos tipos de cambio genético

Es fundamental distinguir dos tipos de alteración genética en el cáncer. Las mutaciones somáticas son cambios que surgen en una célula durante la vida de una persona, a menudo por errores en la copia del ADN o por exposiciones, y están confinadas al tumor y a sus descendientes. Las mutaciones germinales son hereditarias, están presentes en cada célula desde el nacimiento y pueden transmitirse a los hijos. La mayoría de los cánceres son impulsados por mutaciones somáticas, pero una minoría significativa involucra un riesgo germinal hereditario. La diferencia importa enormemente para la prevención, la detección y las implicaciones familiares.

Conductoras y pasajeras

No toda mutación en un tumor tiene importancia. Los estudios del genoma del cáncer revelaron que los tumores portan muchas mutaciones, pero solo un subconjunto, llamado conductoras, realmente promueve el cáncer, mientras que el resto, llamadas pasajeras, son incidentales. Bert Vogelstein y sus colegas cartografiaron estos paisajes del genoma del cáncer y demostraron que la mayoría de los tumores son impulsados por un número relativamente pequeño de genes conductores en medio de un fondo de pasajeras (Vogelstein et al., 2013). Esta idea replanteó el cáncer como el producto de cambios genéticos específicos e identificables en lugar de un caos aleatorio, y sustenta las terapias dirigidas que se analizan en terapia dirigida y medicina de precisión.

Riesgo hereditario de cáncer

Algunas personas heredan mutaciones germinales que aumentan sustancialmente su riesgo de cáncer a lo largo de la vida. Los ejemplos más conocidos son las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que incrementan de forma notable el riesgo de cáncer de mama y de ovario. Un amplio estudio cuantificó estos riesgos y halló que las portadoras enfrentan riesgos a lo largo de la vida sustancialmente más altos en comparación con la población general (Kuchenbaecker et al., 2017). Conocer ese riesgo hereditario puede orientar las decisiones de detección y prevención, y por eso existe el asesoramiento genético. El riesgo hereditario representa una minoría de los cánceres en general, pero para las familias afectadas es profundamente importante.

Cómo la genética guía el tratamiento

La genética no solo explica cómo surge el cáncer. Cada vez más, guía cómo se trata. Cuando se conoce la mutación conductora de un tumor, a veces se puede vincular una terapia con ella, la lógica de la oncología de precisión. La misma información genética también puede predecir qué tratamientos probablemente no funcionarán, ahorrándoles a los pacientes una terapia ineficaz. Por eso las pruebas genéticas y moleculares de los tumores se han convertido en una parte habitual de la atención oncológica para muchos cánceres, y por eso el lado diagnóstico de la oncología ha llegado a ser tan importante como el lado terapéutico.

Genética y respuesta al tratamiento

Las diferencias genéticas también influyen en cómo los pacientes responden y toleran el tratamiento. Las variaciones en los genes que controlan la forma en que el cuerpo procesa los medicamentos pueden afectar tanto la eficacia como los efectos secundarios, un campo conocido como farmacogenómica. Dos pacientes a quienes se les administra el mismo medicamento en la misma dosis pueden tener experiencias muy distintas en parte debido a estas diferencias hereditarias. Tenerlas en cuenta es un área activa de investigación orientada a hacer el tratamiento más seguro y más eficaz, aunque está lejos de estar plenamente lograda en la práctica cotidiana.

Establecido El cáncer es impulsado por cambios genéticos, algunos hereditarios y la mayoría adquiridos, y algunos genes conductores específicos están bien caracterizados.

Investigación en curso Usar un panorama genético completo para guiar cada decisión de tratamiento, y para predecir la respuesta de forma confiable, sigue siendo una meta en desarrollo activo, no una realidad terminada.

Los límites de una mirada genética

La genética es poderosa, pero no es toda la historia. Los tumores son genéticamente diversos dentro de sí mismos, como se describe en heterogeneidad tumoral, de modo que una sola instantánea genética puede inducir a error. Los factores no genéticos, incluidos el entorno del tumor y el estado de una célula, también moldean su comportamiento. Y saber que existe una mutación no siempre significa que haya un medicamento para ella. La genética ha transformado la manera en que se comprende y se trata el cáncer, pero opera junto a otras capas de la biología en lugar de reemplazarlas.

Por qué esto importa para los pacientes y sus familias

Comprender la base genética del cáncer ayuda a entender por qué se recomiendan las pruebas, por qué los antecedentes familiares pueden importar y por qué dos personas con el mismo diagnóstico pueden recibir tratamientos diferentes. También aclara qué puede y qué no puede hacer la información genética: puede guiar y personalizar la atención, pero por sí sola no garantiza un resultado. Para el contexto científico más amplio, consulte el panorama general de la investigación moderna del cáncer, y para el estándar regulatorio que debe cumplir cualquier terapia guiada por la genética, la guía del fundador sobre el proceso de aprobación de la FDA. Para saber cómo esta ciencia orienta la construcción de terapias reales, consulte la práctica de asesoría.

Cómo llegan las pruebas genéticas a los pacientes

La ciencia de la genética del cáncer solo ayuda a las personas cuando las pruebas realmente se hacen y sus resultados se comprenden. En la práctica, importan dos tipos de pruebas. La prueba tumoral examina el propio cáncer para encontrar los cambios somáticos que lo impulsan, lo cual puede guiar las decisiones de tratamiento. La prueba germinal examina el ADN heredado de una persona para evaluar el riesgo hereditario, lo cual puede guiar la detección y la prevención para el paciente y sus familiares. Ambas están cada vez más disponibles, pero el acceso, el costo y la interpretación varían, y los resultados no siempre son concluyentes. Una prueba puede encontrar un cambio cuya significación es incierta, lo que deja a pacientes y profesionales clínicos sopesando información ambigua. Por eso existe el asesoramiento genético, para ayudar a las personas a comprender qué significa y qué no significa un resultado antes de actuar en consecuencia. La lección más amplia es que la información genética es una herramienta que funciona solo dentro de un sistema de pruebas, interpretación y asesoramiento, y no un simple veredicto entregado por una sola prueba. A medida que la secuenciación se vuelve más habitual, más pacientes pueden beneficiarse, pero esa misma expansión plantea preguntas reales sobre cómo manejar los hallazgos inciertos de manera responsable, preguntas que acompañan los límites científicos descritos a lo largo de la biblioteca de investigación sobre el cáncer.